CHUYỂN HOÁ SẮT TRONG CƠ THỂ VÀ QUÁ TẢI SẮT Ở MỘT SỐ BỆNH MÁU

CHUYỂN HOÁ SẮT TRONG CƠ THỂ VÀ QUÁ TẢI SẮT Ở MỘT SỐ BỆNH MÁU

Trần thị Kiều My, Nguyễn Hà Thanh

Mở đầu:

Sắt là nguyên tố phổ biến trong tự nhiên, quan trọng trong trao đổi điện tử. Nó là một yếu tố kiểm soát quá trình tổng hợp DNA. Các tiến trình có hiệu quả cho phép các cơ thể sống vận chuyển và dự trữ nguyên tố kém hoà tan nhưng có tính hoạt động cao này.[1]

Sắt là một thành phần quan trọng trong tổng hợp hemoglobin (chất vận chuyển oxy cho các tế bào trong cơ thể) và myoglobin (chất dự trữ oxy cho cơ thể)

Ngoài ra sắt còn tham gia vào thành phần một số enzyme oxy hoá khử như catalase, peroxydase và các cytochrome ( những chất xúc tác sinh học quan trọng trong cơ thể). Nó đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất ra năng lượng oxy hoá, vận chuyển oxy, hô hấp của ty lạp thể và bất hoạt các gốc oxy có hại.[1,5]

Do đó thiếu sắt sẽ gây ra tình trạng thiếu máu thiếu sắt và ảnh hưởng đến hoạt động chuyển hoá của tế bào do thiếu hụt các men chứa sắt. Ngược lại quá tải sắt trong cơ thể cũng gây ra ứ đọng sắt tại các mô như tim, gan, tuyến nội tiết..... dẫn đến rối loạn trầm trọng chức năng các cơ quan này.

I. Nhu cầu sắt và sự phân bố sắt trong cơ thể:

Trong cơ thể, nhu cầu sắt hàng ngày bình thường để tạo hồng cầu là 20-25mg sắt. Tuy nhiên hầu như toàn bộ lượng sắt cần thiết để sản xuất hồng cầu đều được tái sử dụng từ quá trình phân huỷ hồng cầu già. Do đó chỉ cần 1mg sắt/ngày là đủ bù lại lượng sắt mất đi qua phân, nước tiểu, mồ hôi và tế bào biểu mô bong ra. Nhu cầu sắt trong cơ thể sẽ tăng lên trong một số trường hợp mất máu qua các chu kỳ kinh nguyệt của phụ nữ, có thai, cho con bú, trẻ em tuổi dậy thì......

Khoảng hai phần ba lượng sắt trong cơ thể chứa trong hemoglobin (≈ 2500mg). Khoảng 30% sắt được dự trữ ở trong ferritin và hemosiderin trong hệ liên võng nội mô tại gan, lách, tuỷ xương ...Sắt được dự trữ chủ yếu trong ferritin, là một protein có cấu trúc đa phân tử , trọng lượng 480kDa, chứa trung bình khoảng 2500 nguyên tử sắt dưới dạng hydroxit sắt III. Ferritin có khuynh hướng hình thành các oligomer ổn định. Khi hiện diện quá nhiều trong tế bào của cơ quan dự trữ, nó có khuynh hướng cô đạc lại hình thành hemosiderin, một dạng dự trữ sắt ít gặp hơn. Còn lại một lượng sắt nhỏ có trong thành phần các men có chứa sắt như cytochrome, catalase, peroxidase ..., trong myoglobin của cơ và gắn với protein vận chuyển sắt là transferrin. Do tỷ lệ khác nhau này mà khi cơ thể thiếu sắt trước tiên sẽ ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp hemoglobin và lượng sắt dự trữ còn sắt có trong các men của tế bào thường chỉ giảm trong các trường hợp thiếu sắt nặng.

Bảng 1: Phân bố sắt trong cơ thể người

Nồng độ sắt (mgFe/kg 

II. Quá trình hấp thu, vận chuyển và dự trữ sắt

Trong thức ăn sắt ở dưới dạng Ferric (Fe3+). Sắt có thể ở dưới dạng vô cơ hoặc hữu cơ. Sắt có thể nằm dưới dạng hydroxid hoặc liên hợp với protein ... Hàm lượng sắt khác nhau trong từng thức ăn nhưng nhìn chung các thức ăn từ thịt chứa nhiều sắt hơn các thức ăn thực vật, trứng hay sữa. Khẩu phần ăn hàng ngày trung bình có chứa khoảng 10-15 mg sắt.

Chỉ có khoảng 5-10% sắt trong lượng sắt nói trên được cơ thể hấp thu (tỷ lệ này có thể tăng lên đến 20-30% trong trường hợp thiếu sắt hoặc tăng nhu cầu sử dụng sắt như ở phụ nữ có thai). Tỷ lệ này giao động từ khoảng dưới 5% với thức ăn thực vật đến 16-22% đối với thịt.

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hấp thu sắt, cụ thể như sau:

Bảng 2: Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu sắt trong cơ thể

Quá trình hấp thu sắt bắt đầu tại dạ dày nhưng chủ yếu diễn ra tại hành tá tràng và ở mức độ ít hơn tại đoạn đầu ruột non. Để có thể hấp thu được sắt phải chuyển từ dạng ferric (Fe3+) sang dạng ferrous (Fe2+). Pepsin tách sắt khỏi các hợp chất hữu cơ và chuyển thành dạng gắn với các axit amin hoặc đường. Axit clohydric khử Fe3+ thành Fe2+ để dễ hấp thu. Vitamin C cũng có vai trò tương tự trong quá trình này. Sự kiểm soát quá trình hấp thu sắt và lượng sắt được hấp thu vào máu tĩnh mạch cửa phụ thuộc vào nhu cầu sắt của cơ thể và kho dự trữ sắt của cơ thể. Trong trường hợp thiếu sắt một lượng sắt lớn hơn được hấp thu qua riềm bàn chải vào tế bào niêm mạc ruột => vào máu đi về tĩnh mạch cửa. Ngược lại trong trường hợp cơ thể quá tải sắt, lượng sắt được hấp thu vào tế bào niêm mạc ruột sẽ giảm đi. Một yếu tố khác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu sắt là sự điều hoà hấp thu sắt ngay tại riềm bàn chải của ruột non. Lượng sắt được hấp thu thừa sẽ kết hợp với apoferritin để hình thành ferritin nằm trong bào tương tế bào niêm mạc ruột. Ferritin này sẽ được thải vào lòng ruột khi tế bào biểu mô ruột bị bong ra.

Ngoại trừ một số ít trường hợp quá tải sắt tự do không có trong huyết tương do sắt được gắn với transferrin ở máu tĩnh mạch cửa.

Sắt được vận chuyển bởi transferrin. Transferrin là một protein có trọng lượng phân tử 80000. Transferrin được tổng hợp tại gan và có nửa đời sống khoảng 8-10 ngày. 1 phân tử transferrin có thể gắn với 2 phân tử sắt. Sau khi sắt tách ra transferrin tiếp tục gắn với những nguyên tử sắt mới. Bình thường có khoảng 1/3 transferrin bão hoà sắt. Tỷ lệ này có thế thay đổi trong các bệnh lý thiếu hoạc quá tải sắt.

Transferrin chủ yếu lấy sắt từ các đại thực bào của hệ liên võng nội mô. Chỉ có một lượng nhỏ sắt được lấy từ sắt hấp thu qua đường tiêu hoá hàng ngày. Người ta thấy rằng các đại thực bào giải phóng sắt theo chu kỳ trong ngày với lượng sắt giải phóng cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều. Do đó nồng độ sắt trong huyết tương cũng được thấy cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều.

Các nguyên hồng cầu lấy sắt cần thiết cho quá trình tổng hợp hemoglobin từ transferrin. Các nguyên hồng cầu rất giàu các receptor với transferrin. Ngoài ra một lượng ít sắt cũng được chuyển đến các tế bào không phải hồng cầu (ví dụ để tổng hợp các men chứa sắt). Trong trường hợp quá tải sắt, lượng sắt trong huyết tương tăng lên và transferrin bị bão hoà hết. Khi đó sắt được chuyển đến các tế bào ở nhu mô các cơ quan khác nhau như gan, tim, các tuyến nội tiết gây các biểu hiện bệnh lý do ứ đọng sắt. 

Bình thường các hồng cầu chết bị thực bào tại các tế bào đại thực bào của hệ liên võng nội mô. Một phần nhỏ sắt giải phóng ra từ sự phân huỷ hemoglobin sẽ đi vào huyết tương và phần lớn được dự trữ trong các đại thực bào dưới dạng ferritin và hemosiderin. Lượng dự trữ này nhiều hay ít tuỳ thuộc vào tình trạng và lượng sắt có trong cơ thể và nhu cầu của cơ thể.[5]

 III. Quá tải sắt: nguyên nhân, biểu hiện và các xét nghiệm đánh giá sự quá tải sắt

Quá tải sắt thường là do truyền máu kéo dài nhiếu lần dẫn đến một lượng sắt lớn được đưa vào cơ thể không thải ra kịp gây ứ đọng sắt ở nhu mô các cơ quan khác nhau. Trung bình trong mỗi đơn vị máu truyền vào (450 ml khối hồng cầu) chứa khoảng 250 mg sắt.

Đối với hemochromatose thì quá tải sắt liên quan đến đột biến gen HFE, gen tham gia vào điều hoà hấp thu sắt. Mỗi gen HFE bình thường sẽ mã hoá để sản xuất một protein HFE, protein này có mặt ở tế bào ruột non và tế bào liên võng. Trong cơ thể người bình thường, khi protein HFE gắn với õ2microglobulin sẽ làm giảm ái lực của receptor transferin với trasnferin ở màng tế bào ruột do đó làm giảm hấp thu sắt. Trong khi đó ở những bệnh nhân hemochromatose có sự biến đổi gen HFE, do mất đi liên kết disunfua giữa 2 cystein vì đã bị thay thế bằng một tyrosine nên protein này không còn khả năng gắn vào õ2microglobulin dẫn đến không ức chế được hấp thu sắt. Biểu hiện lâm sàng thường gặp là xơ gan và đái tháo đường. Điều trị quá tải sắt ở đây là sự kết hợp giữa tháo máu va thuốc thải sắt.

Với những bệnh nhân tan máu bẩm sinh đời sống phụ thuộc vào truyền máu thì quá tải sắt là hậu quả của sự kết hợp của nhiều yếu tố: vừa ứ đọng do vỡ hồng cầu vừa tăng hấp thu sắt.[1,3]

 

 

 

 

 

 

 

 

Trong những năm gần đây cơ chế đáp ứng trong việc kiểm soát sao mã các protein liên quan đến việc dữ trữ và vận chuyển sắt đã được tìm ra. Protein chủ đạo trong điều hoà sắt thì được điều hòa bởi chính các thành phần có sắt.  Men ferric reductase làm cho sắt được dễ dàng hấp thu vào tế bào ở diềm bàn chải tại tá tràng. Ferroportin là một chất vận chuyển sắt qua màng tế bào và men feroxydase làm cho việc đi qua màng nhầy trở nên dễ dàng hơn.  Hepcidin cũng là một chất điều hoà quan trọng, ức chế tái hấp thu  và tái sử dụng sắt ở các tế bào võng nội mô, nơi tập trung rất nhiều sắt trong cơ thể đang viêm. Nó bị ức chế khi thiếu sắt, khi đó việc hấp thu sắt trở nên dễ dàng hơn. Protein này cũng bị ức chế khi có tan máu, tạo ra nghịch lý trong thalasemie do tăng tạo máu không hiệu lực, khi đó sẽ tăng hấp thu làm thừa sắt, và tình trạng này nặng lên do truyền máu nhiều lần. Quá trình cân bằng nội môi sắt sẽ bị phá vỡ bởi sự tạo máu bất thường trong thalasemie, bệnh hồng cầu hình liềm, hội chứng rối loạn sinh tủy. Săt huyết thanh sẽ tăng 10-15 lần trong trường hợp tạo máu không hiệu lực sẽ làm ngập tràn sắt trong hệ võng nội mô, ở đó khả năng mang sắt của trasferrin rất cao, điều này sẽ dẫn tới ngộ độc sắt. Những hồ sắt này sẽ liên quan trực tiếp đến tạo ra các dẫn xuất oxy hoá có hại phá huỷ các tổ chức sống như tim , gan, tuyến nội tiết...

 Quá tải sắt cũng là một biến chứng nghiêm trọng không tránh khỏi khi truyền máu nhiều lần trong thalasemie hoặc những bệnh thiếu máu không do thiếu sắt như MDS. Các triệu chứng thừa sắt thường xuất hiện sau truyền khoảng 10-20 đơn vị máu. Trung bình trong mỗi đơn vị máu truyền vào (450 ml khối hồng cầu) chứa khoảng 250 mg sắt. Thải sắt là phương pháp điều trị duy nhất với những bệnh nhân phụ thuộc truyền máu. [4,5]

*  Để đánh giá mức độ ứ sắt cần phải tiến hành các xét nghiệm bao gồm:

(1) Định lượng nồng độ sắt huyết thanh và khả năng gắn sắt toàn thể

(2) Định lượng nồng độ ferritin huyết thanh

(3) Nhuộm Perls tiêu bản sinh thiết tuỷ xương để đánh giá tình trạng dự trữ sắt trong tuỷ xương

(4) Sinh thiết gan nhằm đánh giá tình trạng kho dự trữ sắt ở gan

*Các xét nghiệm đánh giá mức độ tổn thương tại các mô bị nhiễm sắt do ứ sắt

(1) Tim: khám lâm sàng, chụp X-quang tim, ĐTĐ, siêu âm tim ...

(2) Gan: sinh thiết gan, xét nghiệm chức năng gan

(3) Tuyến nội tiết: khám lâm sàng, các xét nghiêm nội tiết tuỳ theo tuyến nội tiết bị tổn thương do ứ sắt

 IV. Các thuốc thải sắt:[2,5]

Sắt hoà tan rất ít trong nước. Lượng sắt thải qua nước tiểu thông thường tối đa là 50-100àg/24h. Một số chất gắn với sắt sẽ tạo ra phức hợp hoà tan trong nước và bài tiết dễ dàng qua nước tiểu. Hiện có các dang thuốc thải sắt dang được sử dụng là: deferoxamine, deferiprone và deferaxirox(ICL670).

Deferoxamin

Được sử dụng rộng rãi trên 30 năm nay, nó đã cho thấy rằng thải sắt có thể làm chậm tiến triển bệnh và ngăn chặn tử vong sớm do thừa sắt. Deferoxamine có ái tính chọn lọc với sắt, mỗi phân tử này có thể mang một nguyên tử sắt và phức hợp này sẽ bị đào thải qua mật và nước tiểu. Thất bại có thể do bệnh nhân không dung nạp thuốc.

Deferipron

Phát hiện khoảng 20 năm nay. Là lựa chọn thứ hai sau deferoxamine. Đây là loại thải sắt qua đường uống, hấp thu mạnh ở ruột, sắt cũng được thải ra qua đường nước tiểu. Tuy nhiên hiệu quả kém hơn deferoxamine vì 3 phân tử mới mang được 1 nguyên tử sắt. Nó tỏ ra hiệu quả trong các trường hợp lắng đọng sắt ở tim.Với những bệnh nhân thalasemie thể nặng thời gian điều trị trung bình 4-6 năm thì thuốc tỏ ra kém tác dụng . Nó có thể làm nặng thêm tình trạng xơ gan. Một số nghiên cứu thấy rằng khi phối hợp deferoxamine và deferipron thì hiệu quả thải sắt cao hơn.

ICL670

Là một chất thải sắt qua đường uống mới được phát hiện. Hai phân tử có thể mang được một nguyên tử sắt. Chỉ cần dùng một lần một ngày, liều 20mg/kg/ngày tương đương với liều 40mg/kg/ngày của deferoxamin.

Tóm lại: Cho đến thời điểm hiện tại mặc dù đã có nhiều hiểu biết song cơ chế hấp thu cũng như điều hoà sắt trong cơ thể vẫn còn nhiều vấn đề cần và đang được nghiên cứu tiếp. Việ thải sắt ở những bệnh nhân phụ thuộc vào truyền máu là rất cần thiết và cần được làm thường quy để ngăn chặn huỷ hoại các cơ quan do ứ đọng sắt.

Tài liệu tham khảo:

1. A. Taher, 2005, Iron overload in Thalasemie and Sickle cell disease, Supplement to seminars in hematology, vol 42, No 2, suppl 1, p5-9.

2. Chaim Hershko, 2005, Treating  iron overload: The state of the art, Supplement to seminars in hematology, vol 42, No 2, suppl 1, p 2-4.

3. Emanuel C. Besa, MD, 1998, Essencial Hematology, p61-80.

4. J.B.Porter, 2005, Monitoring and Treatment of iron overload: state of the art and new approaches, Supplement to seminars in hematology, vol 42, No 2, suppl 1, p 14-18.

5.Corwin Q.Edwards, 2004, Hemochromatosis, Wintrobe’s clinical hematology, p 1035-1055.

SHARE

About Kim Anh Võ